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Ciências Exatas e da Terra | Gustavo Costenaro Velho e João Paulo Bizarro Lopes apresentam projeto de pesquisa que busca tratamentos alternativos à quimioterapia, sobretudo no sentido de evitar os efeitos colaterais
Nesta edição, o JU apresenta uma série de artigos com relatos de pesquisas premiadas no último Salão de Iniciação Científica (SIC). Dessa forma, destacamos a pluralidade do conhecimento produzido na Universidade e a importância da formação de jovens pesquisadores para o desenvolvimento e a qualificação da ciência brasileira. As imagens dos artigos compõem um ensaio produzido pelo bolsista de Fotografia do JU, Marcelo Pires.
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Foto: Escadas do oitavo andar da Faculdade de Educação da UFRGS (Marcelo Pires/JU)
Os fármacos utilizados na quimioterapia para o tratamento de câncer possuem uma estrutura química que permite que ataquem e levem à morte as células tumorais, as quais se caracterizam por se dividirem e multiplicarem rapidamente. O problema dessa estratégia é que esses medicamentos também atingem alguns tipos de células saudáveis que se dividem com frequência, como as células do tecido capilar, do epitélio intestinal e do sistema imunológico. Isso leva a efeitos colaterais bem conhecidos da quimioterapia, como a perda de cabelo, náusea e vômito, perda de apetite e, de forma mais severa, o enfraquecimento do sistema imunológico, o que deixa o paciente mais exposto a infecções.
Uma alternativa estratégica moderna é a chamada terapia-alvo, baseada no desenho estrutural de um fármaco planejado para atuar em alvos biológicos específicos. Esses alvos geralmente são proteínas que sofreram mutação e perderam a capacidade de controlar os processos de sinalização celular, o que gera a duplicação descontrolada e o crescimento do tumor. Essa abordagem conduz a uma droga mais seletiva para células tumorais, reduzindo os efeitos colaterais.
Dentro desse contexto, os inibidores de quinases têm-se destacado como drogas potenciais no combate ao câncer. Proteínas quinases desempenham papéis críticos em processos de sinalização bioquímica que controlam a duplicação celular e, em grande parte dos tumores, elas se encontram com mutações. Um dos casos mais famosos é o da leucemia mieloide crônica (LMC), causada por uma anomalia entre os cromossomos 9 e 22, conhecida como cromossomo Filadélfia.
Em 2001, foi aprovada pela FDA (Food and Drug Administration), dos Estados Unidos, a utilização do fármaco imatinibe (Gleevec®), desenvolvido pela Novartis para o tratamento da LMC. O imatinibe foi o primeiro medicamento baseado na terapia-alvo a ser comercializado para o tratamento de câncer. Ele atua inibindo a proteína quinase mutante BCR-ABL, resultante da anomalia cromossômica, e que manda sinais continuamente para as células-tronco do sangue crescerem e se dividirem, transformando-as em células de leucemia. No Brasil, o tratamento da LMC utilizando o mesilato de imatinibe foi regulamentado em 2001 pelo Ministério da Saúde e, desde 2013, os hospitais do Sistema Único de Saúde (SUS) começaram a receber o medicamento genérico nacional contra o câncer.
Recentemente, outros inibidores de quinases foram aprovados para o tratamento de diversos tipos de câncer, como o palbociclibe (Ibrance®), desenvolvido pela Pfizer, um inibidor de proteínas envolvidas no controle do ciclo celular e utilizado no tratamento do câncer de mama avançado do tipo estrogênio receptor positivo (ER+); o sorafenibe (Nexavar®), produzido pela Cipla, inibidor de quinases associadas ao crescimento de tumores, utilizado em tumores renais e de fígado; além de outros como dasatinibe, abemaciclibe, ribociclibe e lenvatinibe, que surgiram como evolução dos primeiros, processo importante para combater a resistência ao tratamento.
Considerando isso, o Laboratório de Sínteses Orgânicas (LSO) do Instituto de Química da UFRGS tem-se envolvido no planejamento e na síntese de novos compostos moleculares que possuem atividade antiproliferativa em células tumorais e potencial aplicação no tratamento de diversos tipos de câncer.
O objetivo principal do trabalho é desenvolver compostos protótipos, isto é, moléculas orgânicas simples que possuem potencial capacidade de combater a multiplicação de células cancerígenas. A estrutura dessas moléculas foi pensada com base no banco de dados disponível na literatura, analisando em vários trabalhos publicados as características químicas estruturais que um composto precisa ter para atingir determinados alvos biológicos, mais especificamente proteínas quinases em células tumorais. No nosso laboratório, o foco é a síntese química de moléculas híbridas, isto é, que possuem mais de um mecanismo de ação antitumoral, desenvolvendo a estratégia sintética mais simples possível para os compostos desejados, de forma que seja viável a aplicação na indústria farmacêutica.
Nesse projeto, o foco tem sido a síntese de moléculas que contêm anéis heterocíclicos nitrogenados, isto é, cadeias carbônicas cíclicas em que pelo menos um átomo de carbono é substituído por um átomo de nitrogênio. Isso permite tanto aumentar as interações com proteínas como facilitar o processo de síntese química. Além disso, essa característica estrutural está presente nos fármacos utilizados na terapia-alvo contra o câncer, como imatinibe, palbociclibe e dasatinibe. As estratégias sintéticas adotadas no nosso projeto possuem poucas etapas sintéticas e utilizam reagentes de fácil manipulação, o que é importante na composição do valor final do produto desenvolvido. Um dos problemas do imatinibe, por exemplo, é o processo sintético, o qual necessita de reagentes de difícil manipulação e envolve várias etapas sintéticas, gerando um baixo rendimento global no processo.
Até o momento foram obtidos três compostos protótipos inéditos, e a previsão é de mais oito exemplares nos primeiros meses de 2024. Esses compostos serão testados em diferentes culturas de células tumorais, e as moléculas mais promissoras terão seu mecanismo de ação investigado, ou seja, serão feitos testes de inibição em diferentes tipos de proteínas quinases.
Nossa expectativa é que esses resultados contribuam para o desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento de diferentes tipos de câncer, especialmente no âmbito nacional. O desenvolvimento tecnológico de fármacos anticâncer no Brasil é urgente, não apenas considerando o elevado preço dos medicamentos atuais no mercado nacional, mas também para acelerar os processos de aquisição.
Gustavo Costenaro Velho é graduando em Engenharia Química na UFRGS e atua como bolsista de Iniciação Científica no Laboratório de Sínteses Orgânicas (LSO) desde 2020.
João Paulo Bizarro Lopes é professor no Departamento de Química Orgânica, coordenador do Setor de Química Orgânica Experimental e coordenador do Projeto de Pesquisa “Desenvolvimento de Compostos Heterocíclicos para Inibição de Proteínas Quinases Associadas à Proliferação de Células Tumorais”.